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GLP-1RA的精彩故事仍在续写中……
撰文：尼莫
从“单纯控糖”到保护心肾，以胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）为代表的新型降糖药正在悄然改变我们对糖尿病管理的传统认知。在2025年北大糖尿病论坛上，牛津大学拉德克利夫医学院Holman Rury教授和北京大学第一医院张俊清教授分别就GLP-1RA在保护和肾脏保护方面的研究进展作了精彩报告。本文将结合两位教授的最新解读，从循证数据出发，带您一探GLP-1RA为何被誉为“跨越学科的明星药”，站在慢病治疗未来的最前沿。
糖尿病治疗进入“多靶点”时代：不再只是控糖
传统上，2型糖尿病（T2DM）的核心治疗目标是降低血糖水平，以减少糖尿病并发症。但近年来的研究表明，单一的降糖并不能显著改善糖尿病相关的心血管疾病（CVD）或糖尿病肾病（DKD）预后。这一认知促使研究者将目光投向药物的“降糖之外”效果[1-2]。
图1：1997年GLP-1RA改善T2DM患者血糖研究
GLP-1RA[3]正是在这一背景下崛起的。它们不仅通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素和延缓胃排空来调控血糖，还通过减重、抗炎、降压、改善血脂等多重机制，对心血管和肾脏系统产生深远影响。
图2：GLP-1RA药物的多重靶点作用模式
正如Holman教授指出：“GLP-1RA改变了我们对于糖尿病治疗药物的定义，它不是一类‘控制指标’的药，而是一类‘保护器官’的药。”
心血管保护：GLP-1RA的“意外收获”背后有何证据？
多项大型心血管结局临床试验（CVOT）证实了GLP-1RA对高风险T2DM患者心血管事件的显著保护作用：
图3：GLP-1RA心血管结局试验汇总表
1.LEADER研究（利拉鲁肽）[4]
入组9340例高心血管风险T2DM患者。
显示利拉鲁肽显著降低MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性中风）风险13%。
该研究首次确立GLP-1RA的心血管保护地位。
2. SUSTAIN-6研究（司美格鲁肽）[5]
在较短随访时间内（约2年）即观察到显著的MACE风险下降26%，尤其对中风的预防尤为突出。
还显示了对蛋白尿发生的显著抑制易信盈。
3. REWIND研究（度拉糖肽）[6]
独特地纳入较多“初级预防”人群。
结果依然显示MACE风险下降12%，提示GLP-1RA不仅对已患心血管病的患者有效，对尚无事件但风险较高者同样有益。
这些证据促使美国糖尿病协会（ADA）、欧洲心脏病学会（ESC）等各国指南将GLP-1RA推荐为高心血管风险糖尿病患者的一线用药之一，甚至优先于传统口服降糖药。
肾脏保护：GLP-1RA成为糖尿病肾病“新希望”
张俊清教授则从另一个维度出发——肾脏结局。她指出，糖尿病肾病已成为终末期肾病的最主要病因之一，严重威胁患者生存与生活质量。令人欣喜的是，GLP-1RA在多项研究中同样展现出延缓肾功能恶化、减少蛋白尿等明确益处。
图4：GLP-1RA在CVOT中展示的肾脏保护作用
1. LEADER研究肾脏亚组分析[7]
利拉鲁肽显著降低新发持续性蛋白尿事件，并延缓估算的（eGFR）下降，肾脏复合终点下降22%。
2. SUSTAIN-6研究[8]
司美格鲁肽在降低新发或加重的蛋白尿方面效果突出，肾脏终点风险下降高达36%。
图5：司美格鲁肽1.0mg显著改善T2DM合并慢性肾脏病（CKD）患者肾功能
3. REWIND研究[9]
度拉糖肽可显著延缓eGFR下降，并减少尿白蛋白水平升高的发生。
GLP-1RA的肾脏保护机制并非源于“控糖”本身，而包括以下多方面：
改善肾小球高灌注状态；
抑制炎症因子与氧化应激；
减少肾小管间质纤维化；易信盈
控制体重、血压、血脂等共病因素。
因此，这类药物也逐步被纳入糖尿病合并早期CKD患者的治疗建议中。
“心肾双赢”：GLP-1RA正在重构治疗格局
Holman教授与张俊清教授在演讲中都强调了一个共同理念：糖尿病是一种多系统疾病，治疗不应孤立，而应协同。
在此框架下，GLP-1RA成为少数能同时带来心血管和肾脏保护双重好处的药物。对患者而言，这意味着：
更少的心肌梗死、中风和死亡风险；
更缓慢的肾功能下降，更少透析概率；
更好的体重控制和生活质量提升。
而对医生来说，这意味着可以在一个药物上实现多个治疗目标，提高依从性，简化方案。
联合治疗新趋势：GLP-1RA+SGLT2i的协同效应
尽管GLP-1RA自身已具显著心肾保护作用，但与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）联合使用可进一步提高疗效，形成“1+1>2”的协同作用。SGLT2i以强大的降蛋白尿和延缓eGFR下降效果著称，而GLP-1RA更擅长控制体重、心脑血管保护。
图6：GLP-1联合SGLT2i降低心血管风险
多项观察研究和初步试验（如AMPLITUDE-O[10]）支持两者联用的安全性与有效性。未来的治疗路径很可能将围绕“GLP-1RA+SGLT2i”构建个性化、多靶点的慢病管理策略。
现实挑战与展望：从临床研究走向临床实践
尽管证据充分，但GLP-1RA的临床应用仍面临一些挑战：
大多为注射剂型，影响患者接受度；
价格较高，部分药物医保覆盖仍在推进；
不同制剂的研究数据差异显著，需精准匹配患者情况；
在透析或重度CKD患者中应用仍需更多证据。
不过，随着GLP-1RA口服制剂（如口服司美格鲁肽）的推出、医保覆盖逐步扩大以及医生认知的提升，GLP-1RA有望实现从“学术明星”到“临床常规”的飞跃。张俊清教授总结道：“GLP-1RA的故事还在继续。它正在从一种降糖药，成长为慢病管理的核心工具。”
结语
无论是Holman教授对心血管终点的深度剖析，还是张俊清教授对肾脏结局的系统总结，均指向同一趋势——糖尿病治疗正全面迈入终点导向时代。GLP-1RA正是这一理念的代表：它不仅改善指标，更改变预后；不仅管理疾病，更延长生命。未来，随着更多“心-肾-代谢”三位一体的循证数据问世，我们有理由相信，GLP-1RA将不再只是内分泌科的工具，而是成为心内科、肾内科乃至全科医生共同关注的慢病“主角”。
参考文献：
[1] Martin Siperstein. J Clin Invest. 1968;47:1973-99.
[2]Tattersall RB. Diabetes: The Biography. Oxford, Oxford University Press, 2010
[3] Rachman J et al, 1997 Diabetologia 40: 205-211
[4] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.
[5] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844.
[6] Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-130.
[7] Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, Marso SP, Poulter NR, Rasmussen S. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med.
[8] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844.
[9] Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(12):106-114.
[10] Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. Cardiovascular and renal outcomes with efpeglenatide in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2021;385(10):896-907.
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责任编辑丨小林
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